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糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)作为原发性肾病综合征(INS)最重要和首选治疗药物在临床上使用已逾半个多世纪。根据对GC的反应，INS临床上分为激素敏感型肾病综合征(SSNS)和激素耐药型肾病综合征(SRNS)。尽管大多数儿童INS对GC敏感预后较好;但仍有约20％表现为SRNS而预后较差，SRNS是引起儿童ESRD的主要原因之一(占儿童ESRD的15％)。所以如何正确治疗SRNS、合理选择免疫抑制剂、减轻蛋白尿以及肾病综合征并发症等一直是肾脏科医生临床治疗的棘手问题。
肾病综合征激素耐药机制复杂。在临床工作中首先必须区分原发性激素耐药抑或继发性激素耐药。前者主要与疾病本身对激素治疗耐药有关【如糖皮质激素受体结构、功能、分布异常，单基因突变致SRNS(目前已知至少9个足细胞蛋白分子单基因突变与人类SRNS有关：NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1、ACTN4、CD2AP、TRPC6、PLCE1、和LMX1B)】。而后者可能与不正规激素治疗、感染、并发症、肾小管间质损伤、影响激素药代动动力学因素等继发性激素耐药。所以临床上对于激素耐药性肾病的处理必须注意下列环节：(1)首先明确概念以及意识到正规治疗的重要性，其中病史资料的回顾以及积极寻找原因尤为关键。(2)积极寻找激素耐药的原因：包括病理类型、治疗规范化问题、感染和并发症、是否伴有肾小管间质损伤、影响激素药代动动力学因素、分子基因水平等。(3)SRNS的治疗：尽量做到按病理类型、程度、或分子水平进行个体化用药。
免疫抑制剂的选择：
1.大剂量激素冲击疗法：甲基泼尼松龙大剂量冲击治疗(PMT)。1980年Ponticelli等用PMT(15-20mg/kg/d，连续3d)治疗难治性MCD并获得一定疗效。Tune等1995年用该法联合使用CTX或苯丁酸氮芥治疗SRNS有约65％病人有效。有人报告对32例患儿PMT+CTX治疗并随访6年以上，结果21例完全缓解，ESRD5年发生率5％(而对照组40％)。PMT有下列方案：(1)常规口服激素后(通常4-6周)连续3d(或隔日一次或连用3次)给予PMT，以期尽快诱导NS缓解。(2)作为FSGS治疗(Mendoza方案)：即PMT每周3次，连用2周;第3-10周每周一次;第11-18周每2周一次;第19-50周每4周一次;第5l-82周每8周一次;口服泼尼松用于第3-8周时隔日2mg/kg顿服，其后渐减量。上述治疗不满意时加细胞毒药物。
2.CTX：来自ISKDC等多项资料表明口服CTX对表现为SRNS的FSGS患儿无效、MCNS有效，而且Bergstand等报道CTX能够使原来对激素抵抗的患儿转变为激素效应者。CTX大剂量静脉冲击治疗(1次/月)对SRNS有效(Elhence等报道13例病人有效率达100％，而对照组仅25％;另一组报道发现对于20例FSGS病人约65％有效)。因此，建议CTX最好选用冲击疗法，下列患儿可能预示对CTX疗效较好：激素治疗呈部分抵抗者、开始为激素效应后转为抵抗者、MCD。我们对1997年-2004年81例SRNS的回顾性分析发现，大剂量CTX静脉疗法对该类患儿完全缓解率、总有效率分别为28.6％和61.9％。
3.苯丁酸氮芥：对SRNS之疗效，各家报告不一。Baluarte等报告l7例中l0例缓解，但Niaudet等报告74例应用0.2mg/kg使用2-6个月，仅l4例进入完全或部分缓解。
4.CsA：Singh等研究表明单独使用CsA治疗有30％有效，而加用激素联合治疗有效率升至40％-50％。同时也发现对于病理类型为MCD和FSGS病人有效率分别为46％和30％。意大利一多中心随机治疗45例SRNS，结果CsA治疗组59％进入完全或部分缓解，而对照组仅15％部分缓解。法国小儿肾脏病学会前瞻性观察了65例SRNS患儿对CsA的疗效，结果42％完全缓解、6％部分缓解。我们的资料表明CsA对SRNS总体完全缓解率、总有效率分别为66.7％和83.3％;而且疗效优于大剂量CTX冲击治疗。
5.其他免疫抑制药：有报道MMF、他克莫司(tacmlimus)、雷公藤多甙等对SRNS治疗有效的报道，但尚需大样本多中心循证资料进一步证实。
总之，对于SRNS患儿在充分了解可能引起激素耐药的原因后，明确病理类型，进行个体化治疗。强调的是：
(1)需要在循证医学基础上做到个体化治疗
(2)同时兼顾疗效和副作用的关系，以及卫生经济学价值
(3)家长医生共同努力。
在以上基础上，酌情选用CsA治疗，其次可考虑大剂量CTX冲击治疗;或者MMF、他克莫司、雷公藤多甙等治疗。同时在治疗过程中必须监测药物毒副作用以及病人免疫状况并据此调整治疗方案。
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2024-02-11
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