高分化鳞状细胞癌多数情况下能够通过手术切除干净。肿瘤分化程度较高意味着恶性程度相对较低，手术完整切除后预后较好。
肿瘤分期是决定能否彻底切除的核心因素。早期病灶局限于表皮层或真皮浅层时，手术边缘阴性率可达90%以上。中期肿瘤浸润深度超过4毫米或伴有区域淋巴结转移，需扩大切除范围并配合淋巴结清扫。晚期发生远处转移者，手术以姑息性减瘤为主。患者自身因素如免疫功能状态、合并基础疾病等也会影响手术耐受性。
原位癌阶段采用莫氏显微描记手术可最大限度保留正常组织，五年生存率接近100%。浸润癌未转移时，广泛局部切除联合术中冰冻病理监测能有效控制复发。对于已转移病例，需采用多学科综合治疗模式，术前新辅助放化疗可缩小病灶范围，术后辅助治疗能清除潜在微转移灶。
术后需定期进行皮肤镜检和影像学随访，前两年每3个月复查一次。日常避免紫外线暴晒和化学刺激，保持手术部位清洁干燥。营养方面注意补充优质蛋白和维生素A/C/E，适度进行有氧运动增强免疫力。出现新发皮损、切口异常增生或体质量持续下降时应及时就诊。
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