乙肝抗病毒治疗可能出现耐药性，但需通过病毒学检测确认。耐药性可能与药物种类、用药不规范、病毒变异等因素有关，通常表现为病毒载量反弹、肝功能异常等症状。
使用拉米夫定、替比夫定等核苷类似物时，病毒变异概率相对较高，长期单药治疗易诱发耐药突变。恩替卡韦、替诺福韦等强效低耐药药物出现耐药的概率较低，但仍有发生可能。耐药后病毒复制活跃，可导致乙肝表面抗原水平上升，转氨酶持续异常，甚至加速肝纤维化进程。
部分患者因自行减药、间断服药等不规范用药行为，造成血药浓度不足，使病毒在亚治疗剂量下逐渐产生适应性变异。少数免疫抑制患者因免疫功能低下，更易出现多药耐药。某些乙肝病毒基因型本身对特定药物敏感性较低，初始治疗时即存在天然耐药倾向。
建议定期监测乙肝病毒DNA载量、肝功能及耐药基因位点。发现耐药时应及时调整方案，可采用联合用药或换用无交叉耐药的药物。日常生活中需严格遵医嘱用药，避免饮酒和过度劳累，保持规律作息有助于延缓耐药发生。若出现乏力、黄疸等症状需立即就医复查。
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