水杨酸软膏通常不可与含汞制剂、磺胺类药物、甲氨蝶呤、口服降糖药及抗凝药物合用。水杨酸可能通过皮肤吸收增强这些药物的毒性或影响其代谢，导致不良反应风险增加。
水杨酸软膏与含汞制剂合用可能形成不溶性汞盐，增加皮肤刺激和毒性反应。含汞制剂常见于某些消毒防腐药，两者同时使用可能引发局部红肿、灼烧感或过敏反应。水杨酸软膏与磺胺类药物合用可能竞争血浆蛋白结合位点，增加磺胺类药物的游离浓度，导致药效过强或不良反应。磺胺类药物常用于细菌感染治疗，合用可能引发头痛、恶心或皮疹。
水杨酸软膏与甲氨蝶呤合用可能抑制甲氨蝶呤的肾脏排泄，增加其血液浓度，导致骨髓抑制或肝毒性风险升高。甲氨蝶呤多用于自身免疫性疾病和肿瘤治疗，需严格监测血药浓度。水杨酸软膏与口服降糖药合用可能增强降糖效果，引发低血糖反应。口服降糖药如磺脲类药物通过促进胰岛素分泌发挥作用，合用需密切监测血糖水平。
水杨酸软膏与抗凝药物如华法林合用可能竞争血浆蛋白结合，增强抗凝效果，增加出血风险。抗凝药物用于预防血栓形成，合用需定期检测凝血功能指标。
使用水杨酸软膏期间应避免与其他外用药物混用，尤其是含有酒精或强酸性成分的产品。皮肤破损或大面积使用时更需谨慎，防止全身吸收导致不良反应。若需联合用药，建议咨询医生或药师评估相互作用风险，调整用药方案。日常护理中注意观察皮肤反应，出现红肿、脱屑等异常情况应立即停用并就医。
