抗过敏药通常不会产生传统意义上的耐药性，但长期使用可能导致药效下降或需要增加剂量才能维持效果。
抗过敏药的作用机制主要是通过阻断组胺等炎症介质与受体的结合，或稳定免疫细胞，来缓解过敏症状。这种药理作用与抗生素杀灭细菌导致细菌产生耐药基因的机制有本质不同。多数情况下，身体不会对抗过敏药产生“耐药”，即药物本身的有效性并未因病原体变异而丧失。然而，部分患者在长期、规律使用同一种抗过敏药后，可能会感觉效果不如最初明显。这种现象更准确地应称为“药物耐受”，其发生可能与受体敏感性下调、药物代谢速率改变或疾病本身进展等因素有关。例如，长期使用某些抗组胺药后，身体对药物的反应可能变得不那么敏感，为达到相同的抗过敏效果，有时需要在医生指导下调整剂量或更换药物种类。这并非身体产生了能抵抗药物的新机制，而是机体适应性的一种表现。
虽然耐药罕见，但确实存在极少数特殊情况。例如，在治疗某些慢性、复杂的自身免疫性或炎症性疾病时，如果使用的药物（如某些免疫抑制剂）其作用靶点发生突变，理论上可能导致药物失效，但这在普通过敏性疾病中极为少见。另一种情况是“假性耐药”，即患者误以为药物无效，实则是过敏原持续存在、接触了新的过敏原、或合并了其他疾病（如感染）导致症状持续，而非药物本身的问题。此外，不遵医嘱随意频繁更换药物或滥用药物，也可能干扰对药物真实疗效的判断。
为维持抗过敏药的最佳疗效并确保用药安全，应严格遵循医嘱使用。避免自行长期不间断服用同一种药物，尤其是口服抗组胺药，如需长期用药，医生可能会建议采用间歇疗法或轮换使用不同机制的药物。同时，积极寻找并避免接触过敏原是根本措施。记录用药反应和症状变化，定期复诊，由医生评估病情和药效，决定是否需要调整治疗方案。保持良好的生活习惯，如均衡饮食、充足睡眠、适度锻炼，有助于稳定免疫系统，减少过敏发作频率和严重程度，从而可能降低对药物的依赖。
