梅毒通常不建议进行预防性用药。目前没有药物被批准用于预防梅毒感染，预防的核心在于避免高危行为，而非服药。若发生高危暴露，应在医生评估后考虑是否需要进行预防性治疗，但这并非常规意义上的预防用药。
梅毒的预防主要依靠行为干预，而非药物。目前没有任何口服或外用药物可以像疫苗一样，在接触病原体前提供有效保护。随意使用抗生素进行预防，不仅无法确保效果，还可能导致梅毒螺旋体耐药，或掩盖早期感染症状，延误诊断和治疗。对于已经明确发生高危性行为或遭受性侵害的人群，医生可能会根据具体情况评估是否需要进行预防性治疗，这通常是在暴露后72小时内，使用苄星青霉素等药物进行单次或短期注射，目的是在感染尚未建立时清除病原体。这种措施属于暴露后预防，与常规的预防性用药概念不同，且必须在医生严密监测下进行，不可自行用药。此外，对于确诊梅毒患者的性伴侣，无论其血清学检测结果如何，都应接受预防性治疗，这同样是基于已发生暴露的特殊情况。日常情况下，保持固定性伴侣、正确使用安全套、避免共用针具等行为，才是预防梅毒最有效、最安全的方法。任何自行购买抗生素用于预防的行为都是不可取的，不仅无益，反而有害。
预防梅毒应始终将行为安全放在首位。建议保持单一、固定的性伴侣关系，并在每次性行为中全程、正确使用质量合格的安全套。避免与他人共用注射器、针头或剃须刀等可能接触血液的物品。如果怀疑自己可能发生了高危暴露，应尽快前往正规医院的皮肤性病科或感染科就诊，由专业医生进行风险评估，并决定是否需要进行医学干预。切勿自行购买或服用任何抗生素，以免造成不良后果。同时，定期进行梅毒血清学检测，对于高风险人群尤为重要，有助于早期发现、早期治疗。
