达比加群酯不能与强效P-糖蛋白诱导剂如利福平、圣约翰草提取物，以及强效P-糖蛋白抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆等药物同时服用，否则可能导致药效降低或出血风险显著增加。
达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，其吸收和代谢依赖于P-糖蛋白转运系统。与强效P-糖蛋白诱导剂利福平合用时，达比加群酯的血药浓度会明显下降，抗凝效果减弱，增加血栓风险。因此服用利福平期间应避免使用达比加群酯，如需抗凝治疗需换用其他抗凝药。与强效P-糖蛋白抑制剂如全身用酮康唑、伊曲康唑合用时，达比加群酯血药浓度可升高数倍，显著增加出血风险，包括颅内出血或胃肠道大出血，故这两类药物严禁联用。决奈达隆也是强效P-糖蛋白抑制剂，合用时出血风险同样升高，不应同时使用。此外，与决奈达隆结构相似的胺碘酮虽为弱抑制剂，但也会使达比加群浓度升高约12%至60%，需根据肾功能调整剂量或监测出血迹象。同样，维拉帕米与达比加群酯联用也会使达比加群浓度升高，需调整为达比加群酯每日一次用药。非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生等本身有抗血小板作用，与达比加群酯联用会使出血风险叠加，尤其胃肠出血概率增加，建议避免长期合用或加强监测。抗血小板药物如氯吡格雷、阿司匹林与达比加群酯联合使用时，同样因协同抗凝而增加出血风险，需严格评估利弊，仅在医生认为获益大于风险时短期联用。其他抗凝药如华法林、利伐沙班、阿哌沙班等与达比加群酯联用会过度抗凝，导致严重出血，禁止同时使用。部分抗生素如克拉霉素、红霉素属于中等强度P-糖蛋白抑制剂，可使达比加群酯浓度升高，肾功能不全者更易发生出血，需谨慎联用或监测。因此患者在开始服用达比加群酯前，应告知医生所有正在使用的处方药、非处方药、保健品及中草药，由医生评估相互作用风险，必要时调整用药方案或加强凝血功能监测。
服用达比加群酯期间，应定期监测肾功能和出血倾向如牙龈出血、皮肤瘀斑、黑便等，同时注意饮食中避免大量食用富含维生素K的食物如菠菜、西兰花，以免干扰抗凝稳定性。如需加用任何新药包括感冒药、止痛药，必须先咨询医生或药师，确保安全。日常活动注意防止碰撞和外伤，使用软毛牙刷避免牙龈出血，出现不明原因头痛、呕吐或血尿时立即就医。
