司美格鲁肽索马鲁肽的降糖效果可能随用药时间延长而减弱，这种现象主要与胰岛素抵抗加重、β细胞功能持续衰退、用药依从性下降、药物抗体产生以及饮食运动管理松懈等因素有关。
胰岛素抵抗加重是常见原因。长期使用GLP-1受体激动剂时，机体可能通过下调受体表达产生适应性抵抗，此时需联合二甲双胍或胰岛素增敏剂治疗。2型糖尿病患者的β细胞功能呈进行性衰退，当残存功能低于50%时，单用司美格鲁肽难以维持血糖达标，需要补充基础胰岛素。
用药不规范会直接影响疗效。漏针、注射部位轮换不当或储存温度超标都会降低生物利用度，建议使用电子用药提醒并定期复查糖化血红蛋白。约5%患者可能产生中和性抗体，可通过检测抗体滴度确认，必要时换用利拉鲁肽等不同结构的GLP-1类似物。
生活管理松懈会抵消药物作用。随着症状缓解，部分患者放松饮食控制或减少运动量，导致热量摄入超标。建议持续进行营养师指导的限能量平衡饮食，每周保持150分钟以上有氧运动。
对于病程超过10年的糖尿病患者，当司美格鲁肽剂量增至1mg/周仍无法控制血糖时，需考虑联合基础胰岛素或改用胰岛素泵治疗。定期进行OGTT试验和C肽检测有助于评估β细胞功能，及时调整治疗方案。
