青霉素过敏反应主要由免疫系统异常识别引发，常见诱因包括遗传易感性、药物交叉反应、既往过敏史、给药方式及个体免疫状态差异。
遗传易感性是青霉素过敏的重要影响因素。部分人群携带特定基因如HLA-DRB1*07：01，导致免疫系统将青霉素代谢产物错误识别为有害物质，引发IgE介导的速发型过敏反应。这类患者直系亲属发生药物过敏的风险较常人高3-5倍。
β-内酰胺类交叉反应可能诱发过敏。青霉素与头孢菌素、碳青霉烯类等β-内酰胺抗生素具有相似化学结构，约10%的青霉素过敏者会对其他β-内酰胺类药物产生交叉反应。使用前需进行详细药物过敏史问询。
给药途径与剂量影响过敏发生概率。静脉注射青霉素引发严重过敏反应的风险是肌肉注射的2-3倍，而口服给药相对更安全。首次接触后再次给药时，即使微量药物也可能触发记忆性免疫应答。
免疫系统异常状态增加过敏风险。HIV感染者、慢性荨麻疹患者及自身免疫疾病人群的青霉素过敏发生率显著升高，可能与免疫调节紊乱有关。这类人群用药前建议进行皮肤点刺试验。
极少数情况下，青霉素生产过程中的杂质如蛋白质聚合物可能成为致敏原。目前采用高纯度生产工艺后，此类情况已较为罕见。若出现呼吸困难、喉头水肿等严重过敏症状，需立即停用药物并就医处理。
