滋养细胞肿瘤的病因主要与妊娠相关异常发育、基因突变及免疫功能失调等因素有关。这类肿瘤起源于胎盘滋养层细胞，其发生机制复杂，涉及多因素相互作用。
妊娠相关异常是主要诱因之一。完全性葡萄胎妊娠中，受精卵染色体异常导致滋养细胞过度增生，绒毛间质水肿形成葡萄样结构。部分性葡萄胎则因双精子受精引发三倍体异常。持续性葡萄胎可能进展为侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌。
基因调控失衡在发病中起关键作用。抑癌基因P53失活、原癌基因C-MYC过度表达可促进滋养细胞恶性转化。印记基因异常如HYMAI甲基化异常也与葡萄胎发生相关。某些家族性病例存在NLRP7或KHDC3L基因突变。
母体免疫功能异常可能参与发病。妊娠期母体对胎儿抗原的免疫耐受被打破时，NK细胞活性异常增高可能攻击正常滋养细胞。调节性T细胞功能缺陷也与疾病进展相关。
病毒感染可能作为协同因素。人乳头瘤病毒16/18型感染与部分病例相关，病毒E6/E7蛋白可能干扰细胞周期调控。EB病毒潜伏感染也可能通过表观遗传修饰影响基因表达。
环境暴露是潜在危险因素。长期接触苯类有机溶剂、电离辐射可能增加患病风险。维生素A缺乏地区发病率较高，可能与视黄酸信号通路异常有关。高龄妊娠＞40岁或低龄妊娠＜20岁也是危险因素。
