丙型肝炎肝硬化患者发生肝脏失代偿和肝癌的风险较高，只要没有治疗的禁忌证应该立即治疗。但是，丙型肝炎肝硬化患者大多年龄较大，感染丙肝病毒的病程较长，并发症较多，其抗病毒的疗效低于肝纤维化较轻的患者。
普通干扰素和聚乙二醇化干扰素的不良反应较多，肝硬化患者的应答率低，不推荐肝硬化患者使用。新一代直接抗病毒药物不仅疗效好，而且安全性高，成为丙型肝炎肝硬化患者的首选治疗药物。
2015年欧洲丙肝指南推荐：Child-Pugh评分≥12的B级和C级失代偿期肝硬化，若为基因2型丙肝病毒感染者可以使用索菲布韦+利巴韦林治疗16～20周，若为基因1型、4型、5型或6型的丙肝病毒感染者可以使用“吉二代”治疗12周;索菲布韦+达拉他韦±利巴韦林12周方案适用于所有基因型丙肝病毒感染的肝硬化患者，严重的失代偿期肝硬化患者则不适合使用利巴韦林治疗。
2015年美国丙肝指南推荐：基因1型和4型丙肝病毒感染的Child-Pugh评分B级和C级失代偿期肝硬化患者使用“吉二代”联合利巴韦林治疗12周，但是，利巴韦林的剂量可根据患者情况减少至每日600mg，经治患者、并发贫血或不能耐受利巴韦林治疗的患者可以使用“吉二代”不联合利巴韦林治疗，但疗程应延长至24周。基因2型和3型丙肝病毒感染的失代偿期肝硬化患者可使用索菲布韦联合利巴韦林治疗，但疗程应延长至16～24周。
根据药品说明书，欧洲和美国的丙肝指南推荐丙型肝炎失代偿期肝硬化患者的药物选择见图。索菲布韦、达拉他韦和“吉二代”可以用于治疗失代偿期肝硬化患者，Child-Pugh C级肝功能损伤的患者无须调整索菲布韦、达拉他韦和雷迪帕韦的剂量。
“维克派克套装”、“默二代”、阿舒瑞韦和西米普韦可能会导致ALT升高或间接胆红素升高，不推荐Child-Pugh B级和C级失代偿期肝硬化患者使用;利巴韦林为慎用或酌情减量使用的药物。
