柳氮磺吡啶肠溶片长期使用可能产生耐药性，但概率较低。若出现疗效下降或症状反复，需及时就医调整用药方案。
柳氮磺吡啶肠溶片作为磺胺类抗菌药，其耐药性机制与细菌对磺胺类药物代谢途径的适应性改变有关。长期用药可能导致肠道菌群中部分细菌通过基因突变产生二氢叶酸合成酶变异体，降低药物与靶点的结合能力。临床观察发现，部分炎症性肠病患者连续用药超过6个月后可能出现疗效减弱现象，但整体发生率不足一成。耐药性通常表现为腹泻、腹痛等症状控制不佳，或实验室检查显示炎症指标回升。
极少数患者因遗传因素导致药物代谢酶活性异常，可能加速耐药性出现。此类患者通常伴有N-乙酰转移酶2基因多态性，使得药物乙酰化代谢加快，血药浓度难以维持有效水平。合并使用抗生素或免疫抑制剂时，也可能通过改变肠道微生态环境间接影响药物敏感性。若用药期间出现发热、皮疹等超敏反应，需警惕交叉耐药可能。
使用柳氮磺吡啶肠溶片期间应定期监测血常规、肝肾功能及粪便钙卫蛋白等指标。日常需保持低渣饮食，避免摄入过量红色肉类影响药物吸收。建议配合适度有氧运动改善肠道蠕动功能，但需防止过度疲劳导致免疫力下降。出现疑似耐药症状时，须立即复诊评估，医生可能调整剂量或联用美沙拉嗪肠溶片等二线药物。
