长期使用硝酸甘油可能会产生耐药性，但通过科学用药可有效避免。主要影响因素有给药频率、单次剂量、间歇时间、个体差异、联合用药。
1、给药频率
频繁且无间隔地使用硝酸甘油是导致耐药性产生的主要原因之一。若患者在短时间内重复多次含服或持续静脉滴注该药物，血管平滑肌细胞内的巯基会被大量消耗，导致药物无法转化为具有生物活性的一氧化氮，从而减弱扩张血管的效果。这种高频率的给药方式会迅速降低机体对药物的敏感度，使得心绞痛发作时药物疗效显著下降甚至无效，因此必须严格控制日常使用的频次。
2、单次剂量
单次使用过大的硝酸甘油剂量也会加速耐药性的形成。虽然大剂量可能在短期内带来更强的血管扩张作用，但会过度刺激血管壁受体，引起代偿性调节机制启动，包括神经体液系统的激活和氧化应激反应的增强。这不仅不能持久缓解症状，反而会导致后续即使增加剂量也难以达到预期的治疗效果，增加了心肌缺血的风险，故应严格遵照医嘱使用标准剂量。
3、间歇时间
缺乏足够的无药间歇期是诱发耐药的关键因素。硝酸甘油需要特定的“清洗期”让血管平滑肌细胞恢复敏感性，通常建议每天保留数小时不使用该药的时间窗口。如果全天候持续暴露于药物环境中，体内代谢途径会发生适应性改变，酶活性降低，致使药物失效。合理安排用药与停药的交替周期，有助于维持药物长期的有效性，防止耐受现象过早出现。
4、个体差异
不同患者对硝酸甘油的代谢能力和反应程度存在显著的个体差异。部分人群由于遗传背景或基础疾病状态，如严重的肝功能不全或特定的基因多态性，其体内分解药物的酶系活性较低或受体结构异常，更容易在常规治疗下快速产生耐药。这类患者在长期使用过程中需密切监测疗效变化，一旦发现症状控制不佳，应及时调整治疗方案，而非单纯增加药量。
5、联合用药
不合理地与其他药物联用也可能促进耐药性的发展。某些抗氧化剂或含有巯基供体的药物若与硝酸甘油同时使用不当，可能干扰其正常的代谢转化路径；而一些收缩血管的药物则会拮抗其扩管作用，掩盖真实的疗效评估。正确的联合用药策略应在专业医生指导下进行，通过优化药物组合来延缓耐药发生，确保心血管系统得到稳定保护，避免盲目自行搭配药物。
日常生活中应保持规律作息，避免情绪激动和剧烈运动诱发心绞痛，饮食上要低盐低脂，多吃新鲜蔬菜水果以补充维生素C和膳食纤维，戒烟限酒以减少血管损伤。患者须随身携带硝酸甘油以备急用，但切勿将其作为预防手段频繁含服，务必记录每次发作时间及用药情况以便复诊时提供给医生参考，定期前往医院进行心电图等相关检查，严格在医生指导下调整用药计划，切不可擅自停药或更改剂量，以免引发严重的心脏不良事件。
