梅毒治疗主要采用青霉素类药物，早期规范用药可达到根治效果。梅毒螺旋体对青霉素高度敏感，治疗方案根据疾病分期制定，需在医生指导下完成全程治疗。
一期、二期梅毒及早期潜伏梅毒推荐使用苄星青霉素肌肉注射，每周1次连续3周。对青霉素过敏者可选用多西环素或四环素口服替代。晚期梅毒需延长疗程至4周，神经梅毒则需静脉注射水剂青霉素治疗。
青霉素过敏患者的替代药物包括头孢曲松、多西环素。头孢曲松通过抑制细菌细胞壁合成发挥作用，多西环素则干扰病原体蛋白质合成。治疗期间可能出现吉海反应，表现为发热、头痛等免疫应答现象。
完成治疗后需定期随访血清学检测，第一年每3个月复查快速血浆反应素试验，第二年每半年复查。血清抗体滴度下降4倍以上提示治疗有效。妊娠期梅毒患者需在孕早、晚期各进行1个疗程治疗。
所有性伴侣应同时接受检测和治疗。治疗后6-12个月非螺旋体抗体试验未转阴者需评估治疗失败可能。晚期梅毒患者即使完成治疗，部分血清学指标可能终身阳性。
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