梅毒治疗主要采用青霉素类药物，疗效确切且为首选方案。青霉素过敏者可选择替代药物，治疗方案需根据疾病分期制定。
一期、二期梅毒及早期潜伏梅毒推荐使用苄星青霉素肌内注射。该药物能有效杀灭梅毒螺旋体，完成规范治疗后血清学指标通常显著下降。对青霉素过敏者可用多西环素或四环素口服替代，但孕妇及肝功能异常者禁用四环素类。
晚期梅毒包括三期梅毒、晚期潜伏梅毒需延长青霉素疗程，心血管梅毒与神经梅毒需采用水剂青霉素静脉滴注。头孢曲松可作为部分患者的备选方案，但缺乏长期随访数据支持。
所有梅毒患者治疗后需定期复查血清学试验，监测疗效。性伴侣应同步筛查治疗，避免重复感染。妊娠期梅毒必须使用青霉素治疗，其他药物均不能有效预防胎儿感染。
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