复方对乙酰氨基酚片不能与含有对乙酰氨基酚成分的药物、抗凝血药、肝药酶诱导剂、酒精类制剂及部分抗抑郁药合用。复方对乙酰氨基酚片的主要成分为对乙酰氨基酚、咖啡因和异丙安替比林，合用不当可能增加肝肾毒性、出血风险或药物相互作用。
复方对乙酰氨基酚片与感冒灵颗粒、氨酚伪麻美芬片等含对乙酰氨基酚的药物合用会导致药物过量。对乙酰氨基酚每日摄入量超过4000毫克可能引发急性肝损伤，表现为恶心、黄疸等症状。肝功能异常患者需尤其避免合用，必要时可选用布洛芬替代。
华法林钠片、利伐沙班片等抗凝血药与复方对乙酰氨基酚片合用可能延长凝血时间。对乙酰氨基酚通过抑制维生素K依赖凝血因子合成增强抗凝效果，异丙安替比林则可能损伤胃黏膜增加出血风险。用药期间应监测凝血酶原时间，出现皮下瘀斑需及时就医。
苯巴比妥片、卡马西平片等肝药酶诱导剂会加速对乙酰氨基酚代谢为有毒中间产物N-乙酰对苯醌亚胺。这种代谢产物超过肝脏解毒能力时将导致肝细胞坏死，表现为转氨酶升高和凝血功能障碍。癫痫患者需调整镇痛方案，可考虑塞来昔布等非肝毒性药物。
藿香正气水、十滴水等含酒精制剂与复方对乙酰氨基酚片合用会加重肝脏负担。乙醇诱导细胞色素P450 2E1酶活性，促进对乙酰氨基酚毒性代谢物生成，同时异丙安替比林可增强酒精中枢抑制作用。服药期间应避免饮酒，肝功能不全者需换用双氯芬酸钠。
复方对乙酰氨基酚片中的咖啡因与吗氯贝胺片、司来吉兰片等单胺氧化酶抑制剂合用可能引发高血压危象。咖啡因通过抑制磷酸二酯酶升高环磷酸腺苷水平，与单胺氧化酶抑制剂协同作用导致儿茶酚胺蓄积。有心血管疾病史者需改用曲马多等非兴奋性镇痛药。
使用复方对乙酰氨基酚片期间应详细阅读药品说明书，避免与上述药物间隔服用。服药后出现皮肤黏膜出血、茶色尿或意识模糊需立即停药就医。慢性疼痛患者建议优先选择物理疗法，发热时可配合温水擦浴等物理降温方式。老年人及肝肾功能不全者用药前需咨询必要时进行血药浓度监测。
