阿昔洛韦片可能会产生耐药性，但概率较低。若出现耐药性通常与不规范用药或免疫缺陷有关，建议严格遵医嘱使用。
阿昔洛韦片作为抗病毒药物，其耐药机制主要与病毒DNA聚合酶基因突变有关。长期低剂量用药、频繁中断治疗或免疫功能低下患者更易诱发耐药株。临床表现为原有疱疹症状反复发作或加重，此时需通过病毒培养和药敏试验确认。规范用药者耐药概率不足百分之五，且单纯疱疹病毒耐药率低于水痘-带状疱疹病毒。
免疫缺陷患者如艾滋病感染者或器官移植术后人群，因病毒复制活跃且免疫清除能力弱，耐药风险显著增加。部分罕见病例可出现交叉耐药现象，即对同类药物如更昔洛韦也失去敏感性。医疗机构对耐药患者会调整治疗方案，可能换用膦甲酸钠或西多福韦等二线药物。
使用阿昔洛韦片期间应保持规律作息，适当补充优质蛋白和维生素C以增强免疫力。避免过度劳累或精神紧张，疱疹发作期需保持患处清洁干燥。若用药后出现症状无改善或皮损扩散，应立即复诊评估耐药可能性，禁止自行增减药量或延长疗程。
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