硬皮病系统性硬化症的临床表现主要分为皮肤病变和内脏器官受累两大类。早期以雷诺现象和皮肤肿胀硬化为主，随着病情进展可累及肺、心脏、消化道等多个系统。
皮肤表现是硬皮病最典型的特征。早期常见手指遇冷后苍白-紫绀-潮红的雷诺现象，发生率超过90%。随后出现双手及面部非凹陷性水肿，皮肤逐渐变硬增厚，呈蜡样光泽。晚期皮肤萎缩变薄，手指末端可出现溃疡或凹陷性瘢痕。面部受累时表现为鼻尖削瘦、嘴唇变薄、张口受限的"面具脸"特征。
肺部受累是影响预后的重要因素。约80%患者会出现间质性肺病，表现为干咳、活动后气短，肺功能检查显示弥散功能下降。肺动脉高压是另一严重并发症，可能出现心悸、胸痛及右心衰竭表现。
消化道症状以食管受累最常见。食管下段蠕动减弱导致反流性食管炎，出现烧心、吞咽困难。肠道受累可表现为腹胀、腹泻与便秘交替。部分患者出现吸收不良综合征，导致体重下降。
心脏受累包括心肌纤维化和心包炎。可能出现心律失常、心绞痛或心力衰竭。肾脏危象是急症表现，表现为恶性高血压和急性肾损伤，需紧急处理。
肌肉骨骼系统常有关节疼痛和晨僵，部分患者伴发肌炎。约30%患者合并干燥综合征，出现眼干、口干症状。甲襞毛细血管镜检查可见特征性毛细血管扩张和出血点。
实验室检查可见抗核抗体阳性，特异性抗体包括抗Scl-70抗体与肺纤维化相关和抗着丝点抗体与局限型相关。皮肤活检显示胶原纤维增生和血管闭塞性改变。
