药物性肝损伤的病因主要有遗传因素、药物直接毒性、药物代谢异常、免疫反应以及基础肝病状态等。
一、遗传因素
部分人群存在特定的基因多态性，这会影响肝脏中药物代谢酶如细胞色素P450的活性，导致药物在体内代谢速度异常，从而更容易蓄积并损伤肝细胞。这种由遗传背景决定的个体差异，使得不同个体对同一种药物的肝毒性反应存在显著不同。对于存在此类遗传易感性的患者，在使用某些药物前进行基因筛查可能有助于评估风险。
二、药物直接毒性
某些药物或其代谢产物本身具有直接的肝细胞毒性，其损伤程度通常与药物剂量相关，属于可预测性肝损伤。例如，过量使用对乙酰氨基酚，其代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺会大量消耗肝脏内的谷胱甘肽，导致肝细胞坏死。此类损伤可能与药物化学结构、给药剂量和疗程直接相关，通常表现为肝细胞坏死型损伤。
三、药物代谢异常
肝脏是药物代谢的主要场所，当药物代谢途径出现异常时，可能产生过量的活性中间体或毒性代谢产物，这些物质会与肝细胞内的蛋白质、DNA等大分子结合，引发氧化应激反应，导致肝细胞损伤或死亡。这种异常代谢可能与个体代谢酶能力不足或药物相互作用抑制了特定代谢通路有关。
四、免疫反应
某些药物或其代谢产物可作为半抗原，与肝细胞蛋白结合形成完全抗原，从而激活机体的特异性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫，导致免疫介导的肝细胞损伤。这种损伤通常与药物剂量无关，具有不可预测性，临床上可表现为肝炎样损伤，并可能伴有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等过敏症状。
五、基础肝病状态
患者本身存在的肝脏疾病，如病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化等，会导致肝脏储备功能下降，药物代谢和清除能力减弱。在这种状态下，即使使用常规剂量的药物，也可能因为肝脏无法有效处理而加重肝脏负担，诱发或加剧肝损伤。基础肝病状态是药物性肝损伤一个重要的易感因素。
预防药物性肝损伤，关键在于合理用药。应严格遵循医嘱，避免自行购买并联合使用多种药物，尤其是含有相同成分的复方制剂。用药期间应注意观察身体反应，避免饮酒及食用可能加重肝脏负担的食物。对于需要长期服药或本身有肝脏基础疾病的人群，建议定期监测肝功能指标，如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶。一旦出现乏力、食欲不振、黄疸或尿色加深等可能与肝损伤相关的症状，应立即停药并及时就医，由医生评估并调整治疗方案。
