使用靶向药物发生耐药性后可通过更换靶向药物、联合治疗、基因检测调整方案、参与新药临床试验、综合治疗等方式应对。靶向药物耐药通常由基因突变、药物代谢改变、肿瘤微环境变化、表观遗传学改变、信号通路旁路激活等原因引起。
1、更换靶向药物
当检测发现新的驱动基因突变时，可选用针对该突变位点的新一代靶向药物。例如EGFR T790M突变导致的奥希替尼耐药，可换用阿美替尼；ALK阳性患者对克唑替尼耐药后，可尝试布格替尼。更换前需通过组织活检或液体活检明确耐药机制，避免盲目换药。部分患者可能出现跨靶点耐药，此时需结合多基因检测结果选择替代方案。
2、联合治疗
将靶向药物与抗血管生成药物如贝伐珠单抗联用，可延缓耐药发生。针对MET扩增导致的耐药可采用克唑替尼联合卡马替尼。对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案能显著降低耐药概率。联合化疗或免疫治疗也是常见策略，但需评估骨髓抑制和免疫相关不良反应风险。
3、基因检测调整
采用二代测序技术分析耐药后肿瘤基因组变化，可发现获得性耐药突变如EGFR C797S、KRAS G12C等。对于BRAF V600E突变患者，达拉非尼联合曲美替尼的方案需在检测确认无共存突变后使用。液体活检动态监测循环肿瘤DNA有助于早期发现耐药克隆，比影像学进展提前数周预警。
4、参与临床试验
针对FGFR2融合、RET重排等罕见靶点耐药，可考虑加入相应靶点的I/II期新药试验。第四代EGFR抑制剂如BLU-945、针对KRAS G12D的MRTX1133等试验性药物可能提供新选择。部分中心开展溶瘤病毒联合PD-1抑制剂等创新疗法，适合多线治疗失败患者。
5、综合治疗
局部进展时可联合放疗或介入治疗控制病灶。骨转移患者加用地舒单抗预防骨相关事件。对于广泛进展者，可转回含铂化疗方案或安罗替尼等抗血管生成药物。姑息治疗团队介入有助于管理疼痛、恶病质等并发症，维持生活质量。
发生靶向药物耐药后应每2-3个月复查CT/MRI评估疗效，出现新发症状时需及时复查。保持每日30分钟有氧运动如快走、游泳，有助于改善治疗耐受性。饮食需保证每日1.2g/kg优质蛋白摄入，优先选择鱼类、豆制品，限制精制糖类。心理支持小组可帮助缓解焦虑情绪，家属应协助记录用药反应和症状变化，就诊时向医生详细反馈。避免自行服用中药或保健品干扰治疗效果，所有治疗调整均需在肿瘤专科医生指导下进行。
