新生儿溶血病HDN的预防主要针对母婴血型不合如Rh阴性母亲怀Rh阳性胎儿的情况，通过医学干预降低胎儿红细胞被母体抗体破坏的风险。预防措施包括产前监测、免疫球蛋白注射及分娩后管理。
产前血型筛查是预防的基础。孕妇在首次产检时应检测ABO血型和Rh血型，若为Rh阴性且父亲为Rh阳性，需定期监测母体抗体效价。抗体效价升高提示胎儿溶血风险增加，需进一步通过超声检查胎儿有无贫血、水肿等表现。
Rh阴性孕妇在妊娠28周左右需注射抗D免疫球蛋白，可阻断母体对胎儿Rh阳性红细胞的免疫反应。若孕期发生阴道出血、羊膜穿刺等可能引起胎母输血的情况，需额外追加注射。该措施能有效预防约90%的Rh溶血病例。
分娩后需立即检测新生儿脐带血的血型和直接抗人球蛋白试验Coombs试验。若确诊Rh溶血，需根据黄疸程度选择光疗或换血治疗，同时为母亲再次注射抗D免疫球蛋白，为后续妊娠提供保护。对于ABO血型不合如O型母亲怀A/B型胎儿引起的溶血，通常症状较轻，以监测黄疸为主。
极少数情况下，当胎儿出现严重贫血时，可能需进行宫内输血。所有预防措施均需在专业产科和新生儿科医生指导下实施。
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